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中世（室町時代の頃）の日本。東と北の間にあると言われるエミシの村に住む少年アシタカは、村を襲ったタタリ神と呼ばれる化け物を退治した際に、右腕に死の呪いを受けてしまう。その正体は、何者かに鉄のつぶてを撃ち込まれ、人への憎しみからタタリ神と化した巨大なイノシシの神（ナゴの守）だった。アシタカは呪いのため村を追われ、呪いを絶つためにもイノシシが来た西の地へと旅立つ。
